Vince on nuori ja menestyvä mies, joka meni juuri naimisiin pomon tyttären kanssa. Häiden jälkeisenä päivänä hän löytää vaimonsa sängystä morsiusneidon kanssa.

Shokista selvitäkseen Vince lähtee ystäviensä kanssa Atlantic Cityyn viettämään hurjaa viikonloppua ja hukuttaakseen surunsa viinaan ja kevytpukeisiin naisiin.

American Hangover on hulvaton komedia, jonka pääroolissa nähdään mm. naisten suosikki Joey Fatone, joka teki läpimurtonsa legendaarisessa poikabändissä ’N Sync.